磷脂酰絲氨酸（Phosphatidylserine，PS）作為細(xì)胞膜磷脂的重要組成部分，并非直接通過“阻斷”脂肪細(xì)胞分化的單一環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，而是通過調(diào)控脂肪細(xì)胞分化過程中的關(guān)鍵信號通路、轉(zhuǎn)錄因子活性及細(xì)胞代謝狀態(tài)，從多個(gè)層面抑制前脂肪細(xì)胞向成熟脂肪細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，其作用機(jī)制具有顯著的靶向性與關(guān)聯(lián)性。

從調(diào)控前脂肪細(xì)胞“啟動(dòng)分化”的信號通路來看，磷脂酰絲氨酸的核心作用靶點(diǎn)之一是PI3K/Akt信號通路—— 這一通路是前脂肪細(xì)胞接收“分化信號”（如胰島素、胰島素樣生長因子-1）后啟動(dòng)分化的關(guān)鍵通路。當(dāng)它通過細(xì)胞膜整合或與細(xì)胞表面受體結(jié)合時(shí)，可抑制PI3K的激活效率，進(jìn)而減少下游Akt蛋白的磷酸化水平；而磷酸化的Akt會(huì)進(jìn)一步激活下游的mTOR復(fù)合物，促進(jìn)前脂肪細(xì)胞從“靜息狀態(tài)”進(jìn)入“增殖分化狀態(tài)”。磷脂酰絲氨酸對該通路的抑制，會(huì)直接削弱前脂肪細(xì)胞對分化信號的響應(yīng)能力，延緩其從G1期向S期的細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換，減少進(jìn)入分化程序的細(xì)胞數(shù)量，從而在分化起始階段形成“抑制屏障”。

在脂肪細(xì)胞分化的“核心轉(zhuǎn)錄調(diào)控”環(huán)節(jié)，磷脂酰絲氨酸主要針對PPARγ（過氧化物酶體增殖物激活受體γ） 和C/EBPα（CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α） 這兩種“分化主控因子”發(fā)揮作用。PPARγ是脂肪細(xì)胞分化的“開關(guān)分子”，其激活后可啟動(dòng)一系列脂肪細(xì)胞特異性基因（如脂肪酸結(jié)合蛋白4、脂蛋白脂肪酶）的表達(dá)，推動(dòng)細(xì)胞合成脂肪、形成脂滴；C/EBPα則可與PPARγ形成協(xié)同作用，進(jìn)一步強(qiáng)化分化程序。研究表明，磷脂酰絲氨酸可通過兩種方式抑制這兩種轉(zhuǎn)錄因子：一是通過調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的“組蛋白去乙酰化酶（HDAC）”活性，促進(jìn)PPARγ和C/EBPα的去乙酰化修飾，降低其與 DNA的結(jié)合能力，從而抑制下游靶基因的轉(zhuǎn)錄；二是通過減少細(xì)胞內(nèi)“脂質(zhì)合成相關(guān)輔酶”（如 NADPH）的生成，間接削弱PPARγ的激活效率 ——NADPH是脂肪酸合成的關(guān)鍵輔酶，其含量下降會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)前體物質(zhì)減少，反向抑制PPARγ介導(dǎo)的“脂質(zhì)合成相關(guān)基因”表達(dá)，形成“代謝-轉(zhuǎn)錄”的協(xié)同抑制效應(yīng)。

此外，磷脂酰絲氨酸還可通過影響前脂肪細(xì)胞的細(xì)胞骨架重構(gòu)與細(xì)胞膜特性，間接抑制分化過程。前脂肪細(xì)胞分化過程中，細(xì)胞會(huì)從梭形的成纖維細(xì)胞樣形態(tài)，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)閳A形、富含脂滴的成熟脂肪細(xì)胞形態(tài)，這一過程依賴細(xì)胞骨架（如微管、微絲）的動(dòng)態(tài)重構(gòu)。磷脂酰絲氨酸作為細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)的磷脂成分，其含量變化會(huì)影響細(xì)胞膜的流動(dòng)性與機(jī)械穩(wěn)定性 —— 當(dāng)外源性補(bǔ)充它時(shí)，細(xì)胞膜的磷脂組成改變，可抑制細(xì)胞骨架蛋白（如肌動(dòng)蛋白）的聚合與重排，阻礙前脂肪細(xì)胞形態(tài)向成熟脂肪細(xì)胞的轉(zhuǎn)變；同時(shí)，細(xì)胞膜流動(dòng)性的降低還會(huì)影響分化相關(guān)信號分子（如TGF-β）的受體定位與活性，進(jìn)一步削弱分化信號的傳遞效率。

從細(xì)胞代謝層面來看，磷脂酰絲氨酸對脂肪細(xì)胞分化的抑制還與糖酵解與脂肪酸氧化的平衡調(diào)節(jié)相關(guān)。前脂肪細(xì)胞分化過程中，細(xì)胞代謝模式會(huì)從“以糖酵解為主”轉(zhuǎn)向“以脂肪酸合成與儲存為主”，而磷脂酰絲氨酸可通過提升細(xì)胞內(nèi)“AMP激活的蛋白激酶（AMPK）”的活性 ——AMPK 是調(diào)控細(xì)胞能量代謝的“能量傳感器”，其激活后會(huì)抑制脂肪合成相關(guān)酶（如乙酰輔酶A羧化酶）的活性，同時(shí)促進(jìn)脂肪酸氧化相關(guān)酶（如肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1）的表達(dá)，使細(xì)胞代謝傾向于“分解脂肪”而非“儲存脂肪”，從能量代謝角度切斷成熟脂肪細(xì)胞形成所需的 “脂質(zhì)原料供給”，最終抑制脂肪細(xì)胞分化的完成。

目前的研究還發(fā)現(xiàn)，磷脂酰絲氨酸對脂肪細(xì)胞分化的抑制作用具有“劑量依賴性”—— 在一定濃度范圍內(nèi)（通常體外實(shí)驗(yàn)中為10-50μmol/L），隨著它的濃度升高，其對PPARγ、C/EBPα的抑制效果及對PI3K/Akt通路的阻斷作用會(huì)顯著增強(qiáng)，但濃度過高時(shí)可能對細(xì)胞產(chǎn)生非特異性毒性；同時(shí)，磷脂酰絲氨酸的抑制作用還與細(xì)胞類型相關(guān)，對小鼠3T3-L1前脂肪細(xì)胞、人源皮下前脂肪細(xì)胞的抑制效果更為明確，而對內(nèi)臟前脂肪細(xì)胞的抑制作用相對較弱，這也提示其作用可能存在組織特異性差異，為后續(xù)在代謝疾病干預(yù)中的應(yīng)用提供了方向。

本文來源于理星（天津）生物科技有限公司官網(wǎng) http://www.gzsaiwei.com/